促乳素(prolactin,PRL)是垂体前叶腺特化的细胞——促乳素细胞合成和分泌的多肽激素。最初发现,牛垂体腺抽提物可引起鸽子素囔生长、刺激素囔乳分泌,及促进兔泌乳,因而得名。现在知道,促乳素有300种以上的生物学活性,因此,其名称已代表不了其功能。由于其来源和功能的多样性,Bern和Nicoll提出重新命名它为“全能素(omnipotin)”或“多能素(versatilin)”。不过,目前人们还是习惯性地称其为促乳素。
(一) PRL的化学和分子生物学
根据基因、结构、结合和功能特性,促乳素属于促乳素/生长激素/胎盘促乳素家族,它们由共同的祖先基因进化而来。人促乳素cDNA长度为914个核苷酸,其中含681个核苷酸的开放阅读框,编码227个氨基酸的促乳素前体,其中28个氨基酸信号肽,成熟的人促乳素由199个氨基酸组成。绵羊、猪和牛促乳素也含199个氨基酸,分子量23000。大鼠、小鼠垂体促乳素含197个氨基酸。促乳素是单链分子,6个半胱氨酸残基之间形成3个分子内二硫键。灵长类之间促乳素分子有97%的同源性,灵长类与啮齿动物之间有56%的同源性。
已经发现了促乳素分子还有许多变体,例如垂体前叶有一种137氨基酸的促乳素变体。这些变体是由于促乳素基因转录物(mRNA)替换剪切、或翻译后进行蛋白酶裂解或二聚化、多聚化、磷酸化、糖基化、硫化、脱氨化等修饰形成的。这些翻译后的修饰一般降低促乳素的活性。
(二)PRL合成和分泌部位
1.垂体前叶腺 垂体前叶细胞中20%~50%为促乳素细胞,依细胞和生理状态而异。与生长激素细胞和促甲状腺素细胞来自共同的祖先细胞。此外,有一种中间型细胞称为促乳生长激素细胞(mammosomatotrophs),可分泌促乳素和生长激素。在雌激素作用下,或在早期泌乳期间母亲信号作用下,这种细胞分化为促乳素细胞。
促乳素细胞除上述形态异质性外,也有功能异质性:垂体前叶中不同区域的促乳素细胞对促泌乳的反应不同。总之,促乳素细胞的形态、激素表型、分布或功能都是异质的。
2.中枢神经系统 首先在下丘脑轴突出末端发现免疫活性促乳素,之后在脑皮质的终脑、海马、扁桃核、中隔、尾壳核、脑干、小脑、脊髓、脉络丛、脑室周围组织等均发现了免疫活性促乳素。
3.胎盘、羊膜、蜕膜、子宫 大鼠、小鼠、仓鼠、牛、猪和人胎盘分泌一组催乳素(lactogens),称为胎盘催乳素(placental lactogen, PL)或促乳素样蛋白(prolactin-like protein, PLP)。在大鼠分别鉴定出PL-Ⅰ,PL-Ⅱ,PL-Ⅰm(镶嵌型),PL-Ⅰv(变体),或PLP-A,-B,-C,-D,-E,-F,-G。此外,胎盘还含有一种称为增殖蛋白(proliferin,PLF)或增殖蛋白相关蛋白(proliferin-related protein,PRP)的催乳素。
人蜕膜产生与垂体促乳素相似的促乳素样分子,但大鼠的有些不相似。该家族还有一个新的成员是促乳素样蛋白J,这是早期妊娠期间蜕膜产生的。这些促乳素样分子都可与促乳素受体结合,其分泌受蜕膜局部调节,而不受下丘脑促乳素释放因子(PRF)调节。蜕膜促乳素可扩散到羊膜。
未孕子宫也是促乳素来源。未孕子宫肌层产生与脱膜促乳素一样的、与垂体促乳素无区别的促乳素。孕酮对蜕膜促乳素的产生有刺激作用,但对子宫肌层促乳素的产生都是潜在的抑制剂。
4.乳腺和乳汁 泌乳的乳腺上皮和乳汁本身可检测到促乳素。乳汁中的促乳素相当一部分是垂体产生,通过血液循环被乳腺吸收而来。血液中的促乳素首先通过乳腺上皮细胞基底膜,与上皮细胞上特异性促乳素结合蛋白结合,然后通过胞吐作用从顶端膜运输到腺泡腔。
泌乳乳腺上皮细胞也能合成促乳素。乳腺也可能是促乳素翻译后加工的部位,因为在乳汁中的促乳素变体比血清中多。
5.免疫系统 淋巴细胞也是促乳素来源。胸腺、脾、外周淋巴细胞均含有促乳素mRNA,并释放生物活性促乳素。
(三)PRL的生物学作用
如前所述,PRL具有十分广泛的作用,在此只讨论其主要与繁殖有关的作用。最清楚的是PRL对乳腺的多种效应。在有的哺乳动物尤其是啮齿类,PRL对黄体的维持和分泌活性中有重要作用。交配、母性行为等生殖活动也有PRL的作用。
1.泌乳 PRL对乳腺的作用包括乳腺的生长和发育、乳的合成、乳分泌的维持都有作用。乳生成显然需要垂体PRL。产乳(泌乳维持)也绝对需要PRL。乳腺小叶泡生长和发育需要PRL、雌激素、孕激素和糖皮质激素。妊娠期,导管的分支和腺泡的发育是孕酮和PRL或胎盘催乳素的作用。PRL对乳生成的作用是刺激氨基酸摄取、乳糖及乳脂合成。
2.黄体功能 PRL对黄体功能的影响随动物种类和周期阶段而异。在啮齿动物,交配刺激后PRL有促黄体作用,缺乏交配刺激时则起溶黄作用。在犬、灵长类(包括人),PRL也是促黄体因子队伍中的一员。除此之外,PRL受体还介导卵泡颗粒细胞和卵母细胞的许多功能。
3.繁殖行为 PRL对雌性动物的性行为的作用还不是很确定。相反,在大鼠和绵羊,PRL对雄性性行为却明显的有抑制作用。PRL诱导和维持双亲行为,在哺乳动物,母性行为研究最多,包括筑巢、聚堆、成群、清洁、蹲伏(抱窝)、哺育幼仔等;父亲行为也需要PRL,这在鱼和鸟类更有说服力,而在进化高的动物(包括哺乳动物)这一作用可能有所消退。
4.稳态 PRL通过调节免疫系统、渗压平衡和血管生成而维持体内环境的稳定。PRL是免疫神经内分泌网络的共同媒介,在这个网络中,神经、内分泌、免疫系统相互交流。在生理和病理(如自体免疫疾病)状态下,PRL对体液免疫和细胞免疫有显著作用。PRL对可能是渗透压调节激素。例如,PRL刺激豚鼠和绵羊的羊膜运输水分,但在人羊膜则起抑制作用。小肠上皮细胞液体、钠、氯和钙的运输有PRL作用。天然PRL的蛋白酶裂解片段抑制血管生成。相反,完整的人PRL、胎盘催乳素具有促血管生成作用。