促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）

      1.合成和分布  GnRH主要由下丘脑的特异性神经核合成。GnRH神经元的细胞体位于下丘脑的视前区、前区和弓状核，其轴突集中于正中隆起，合成的GnRH在此处以脉冲方式释放到垂体门脉系统。此外，在脑干、杏仁核等下丘脑以外的神经组织中也存在GnRH神经纤维。实际上，GnRH在整个脑区均有分布。
 研究还发现，松果腺、视网膜、性腺、胎盘、肝脏、消化道及颌下腺等多种器官组织存在GnRH或GnRH样肽。说明这种激素的来源和分布十分广泛。

       2.GnRH的化学结构  自70年代分离哺乳动物的GnRH并确定其分子结构以来，至今已在脊椎动物确定了9种GnRH分子结构的变异型，其中哺乳动物1种，鸡2种，鱼类4种和七鳃鳗2种（图2-3）。所有GnRH分子均为10肽，其中第1～4位氨基酸（N端）和第9、10位氨基酸（C端）高度保守，而第8位氨基酸变动最大，其次是第5、7和6位。在GnRH分子中，N端的焦谷氨酸含有内酰胺键，因而没有游离氨基；C端的甘氨酸形成酰胺结构，因而也没有游离的羟基。

m-GnRH  哺乳类（Mammal）  pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
c-GnRH-I    鸡（Chicken）    pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-NH2
c-GnRH-Ⅱ   鸡（Chicken）    pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2
sb-GnRH   鲷鱼（Sea bream）   pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Ser-Pro-Gly-NH2
s-GnRH    鲑鱼（Salmon）     pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2
cf-GnRH   鲶鱼（Catfish）      pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Leu-Asn-Pro-Gly-NH2
df-GnRH   鲨鱼（Dogfish）     pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2
1-GnRH-Ｉ 七鳃鱼（Lamprey）  pGlu-His-Tyr-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys-Pro-Gly-NH2
1-GnRH-Ⅲ 七鳃鱼（Lamprey）  pGlu-His-Tyr-Ser-His-Asp-Trp-Lys-Pro-Gly-NH2
        已确定GnRH分子结构的九种脊椎动物 GnRH在体内极易失活，因为肽链中第6和7位、第9和10位氨基酸之间的肽键极易被裂解酶分解。此外，第5和6位氨基酸之间的肽键也不稳定。
        用D-氨基酸（如赖氨酸）置换第6位的甘氨酸，或去掉第10位的甘氨酸后于9位的脯氨酸后接上乙酰胺，即合成各种GnRH高活性类似物（激动剂），如国产的LRH-A3和国外的Buserelin（又名Receptal或HOE766）等，其生物活性比天然GnRH高数十倍甚至数百倍。相反，用D-氨基酸取代第6位以外的L-氨基酸，则合成GnRH颉颃类似物或颉颃剂。

       3.GnRH的生物学作用及其机理
      (1)GnRH的生物学作用  已知GnRH分布广泛，且除垂体外还在多种组织如交感神经系统、视网膜、肾上腺、性腺、胎盘、乳腺、胰脏、心肌、肺和某些肿瘤细胞上存在GnRH受体，说明GnRH的功能具有多样性。
       GnRH的主要作用是促进垂体前叶促性腺激素合成和释放，其中以促LH释放为主，也有促FSH释放的作用，但FSH分泌还有不同于LH分泌的调节机制。然而，长时间或大剂量应用GnRH及其高活性类似物，会出现所谓抗生育作用，即抑制排卵、延缓胚胎附植、阻碍妊娠甚至引起性腺萎缩。这种作用与GnRH本来的生理作用相反，故称为GnRH的“异相作用”。
        已知分布在不同器官的GnRH，其作用也不同。如人胎盘绒毛膜的GnRH调节绒毛膜促性腺激素等多种绒毛激素的释放；乳腺癌可自分泌GnRH，对癌细胞生长起抑制性调节作用；视网膜GnRH作为神经递质能增强节细胞对颜色刺激的敏感性；消化道和颌下腺产生GnRH可能对消化生理起调节作用。GnRH对性腺也有直接的调节作用，例如GnRH抑制体外培养的黄体细胞分泌孕酮。以上这些作用可称为GnRH的垂体外作用。

      (2)GnRH作用于靶细胞的机理  肽类激素的受体存在于靶细胞的细胞膜上。在垂体促性腺激素分泌细胞的细胞膜上存在着分子量约100000的GnRH受体。当GnRH与受体结合后，通过微聚作用激活2条途径（图2-4）：一方面促进细胞外Ca2+内流。另方面激活与受体偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白），G蛋白激活磷脂酶C。磷脂酶C使肌醇磷脂水解为甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）。IP3可促使动物动用细胞内Ca2+库中的Ca2+。胞外Ca2+的内流和胞内Ca2+的动用，使胞内Ca2+浓度上升，激活钙调蛋白（calmodulin）。DAG可激活蛋白激酶C（PKC）。PKC和钙调蛋白活化激发一系列的蛋白质磷酸化作用，改变细胞功能，引起促性腺激素的合成和释放。总之，GnRH作用机制十分复杂，但可肯定的是，Ca2+是其作用的第二信使；DAG起到Ca2+信息增强剂的作用；钙调蛋白和PKC在Ca2+和DAG对促性腺激素释放中起介导作用。

        4.GnRH分泌的调节  下丘脑GnRH分泌细胞（肽能神经元）活动的调节可分为两类：一类属于神经调节，一类属于体液（激素）调节。
        内外环境的变化反映到高级神经中枢，其神经末梢与GnRH神经元的胞体或树突形成突触联系，通过释放胺类、肽类神经递质（见第七节），调节GnRH的分泌活动。松果腺褪黑素影响GnRH分泌。
        GnRH分泌的激素调节包括3种反馈机制。性腺类固醇通过体液途径作用于下丘脑，调节GnRH的分泌，此为长反馈调节；垂体促性腺激素通过体液途径对下丘脑GnRH分泌的调节称为短反馈调节；血液中GnRH浓度对下丘脑的分泌活动也有自身引发效应，此称超短反馈调节。
        在下丘脑发现有两个调节GnRH分泌的中枢，一个为持续中枢（tonic center），位于下丘脑弓状核和腹内侧核，控制GnRH的基础分泌，雌激素对该中枢有负反馈调节作用；另一个为周期中枢（cyclic center）或称排卵前中枢，位于视上束交叉及内侧视前区，高浓度雌激素对该中枢有正反馈调节作用，控制排卵前中枢，位于视上束交叉及内侧视前区，高浓度雌激素对该中枢有正反馈调节作用，控制排卵前的GnRH和LH峰释放。高浓度孕酮则抑制周期中枢。近年来的研究表明，下丘脑GnRH神经元并没有雌激素受体，表明雌激素的反馈作用不是直接作用于GnRH神经元，而是通过影响其他神经元的活动而间接调节GnRH分泌。例如下丘脑弓状核β-内啡肽神经元存在雌激素、孕激素受体，又和GnRH神经元有突触联系。
        此外，近年来提出了GnRH脉冲发生器的概念。GnRH脉冲发生器位于下丘脑内侧基底部，包括腹内侧核、弓状核和正中隆起等，相当于持续中枢的部位。这些部位的GnRH神经元自身具有脉冲式释放GnRH的能力，并受来自其他神经元的多种神经递质调控，从而引起垂体促性腺激素的脉冲式释放。

         5.GnRH的应用  由于GnRH及其类似物的大量合成，目前在动物繁殖上得到广泛应用。
       （1）诱导母畜发情排卵：初情期前、产后乏情母畜用GnRH激动剂处理可促进发情并排卵。母猪发情期注射可增加排卵数和窝产仔数。母牛用GnRH和PGF2α联合处理可提高超数排卵效果。在黄体期内大剂量或持续使用GnRH，具有溶解黄体的作用，从而可控制同期发情效果。
       （2）提高受胎率。有报道，在母牛输精的同时注射LRH-A3可提高受胎率。
       （3）治疗母畜不孕症：如卵巢机能障碍引起的内分泌紊乱，患胎盘滞留母牛产后10～18d注射GnRH可提高受胎率，缩短产后首次配种受胎的间隔时间。
       （4）用于鱼类的催情和促排卵。